添利富黄国宁，呼吁保护生育力

以人物为经纬添利富

编织中国社会变迁图谱

黄国宁：重庆市妇幼保健院生殖医学中心负责人、主任医师，博士生导师，中华医学会生殖医学分会第六届委员会前任主任委员，先后被授予“国务院政府特殊津贴”，“五一劳动奖章”，“国家卫生部有突出贡献中青年专家”，“全国先进工作者”以及“白求恩奖章”等荣誉称号。

一早从重庆出发去北京参加医学会议，当天散会再直飞新疆准备义诊，按照现下流行的说法，年过花甲的黄国宁教授无疑是个“高能量人”。

这也许与他一直在同人类最初始的生命打交道有关。从成功培育出西部地区首例“试管婴儿”，到现今致力于辅助生殖技术实验室的标准化、智能化、自动化研究，让不同地域的患者尽可能享受到同样优质的医疗服务，黄国宁不间断地开拓着自己的医学人生——从一名初出茅庐的妇产科住院医师，成为荣膺白求恩奖章、引领行业发展的著名生殖医学专家。

1983年毕业后从医，至今40多年里，黄国宁见证了从计划生育到全面二孩、放开三孩营造“生育友好型社会”的社会巨变，也一路见证着生育观念的更迭和代际之间的碰撞。他常常感叹，在讲求效率的当下，科技使生活出行、恋爱等一切日常都提速，但孕育一个孩子的时间仍然是自然规律，即十月怀胎，无从缩减。在科学层面，卵子、卵巢存在生理周期，男性、女性都有黄金生育年龄，生育力保护科普迫在眉睫。2024年他呼吁适龄生育的声音还一度登上全网热搜。

“无论政策怎么改变，对不孕夫妇来讲，实现生命的传承，生育一个健康的孩子，是他们家庭生活中最主要乃至完美家庭的目标。”他娓娓道来，“（辅助生殖）技术的核心是我们在体外安全地制造一个人类胚胎”，这个过程对生命个体极其重要，要么成功，要么失败，必须万分严谨对待。

“生不了”的焦灼、“不敢生”的担忧交织在一起，黄国宁以科学审慎的目光打量着冻卵风潮、高龄生育力等焦点议题，身体力行地研发新技术、新设备，让人们对生育的愿望和想象平稳落地。

从患者需求出发

“今后不用女人生娃儿了，试管里面出婴儿咯！”1997年4月10日，《重庆晚报》《重庆晨报》在叫卖声中供不应求，全因这天的“爆炸新闻”——西部首例“试管婴儿”呱呱坠地。

“‘试管婴儿’并不是直接通过试管来孕育一个婴儿，科学表达应该是‘体外受精与胚胎移植’（IVF），是将原本自然怀孕过程中在输卵管内完成的受精及早期胚胎发育过程，移到了实验室里来完成，再将胚胎移植入子宫内实现妊娠。”黄国宁耐心解释。

回顾职业生涯，黄国宁认为自己成为妇产科医生是出于偶然，投身“试管婴儿”研究的起点也并非特别的设计和规划，而是看见了不孕不育患者对生育自己孩子的渴望，从患者的需求出发，“把眼前的事情做好，做精致”。

1983年，黄国宁从重庆医科大学毕业，就业意愿填了三个，“神经内科、泌尿科，最后一个是妇产科，卫健委一看来了个男医生主动填妇产科，正好就让我进妇产科了”。在重庆市妇幼保健院从事临床工作期间，他接诊了大量的不孕症患者。

“90年代我们刚开始做人工授精，能够适应的不孕群体有限，其成功率和自然怀孕的成功率差不多。”黄国宁表示，人工授精只是将精子优化后经过宫颈直接送入宫腔，但依然需要在输卵管内自然受精。而在中国，不孕症的主要病因为输卵管病变、盆腔粘连等，精子和卵子结合的路径被阻断，这部分病人需要做“试管婴儿”。

“我们知道它的理论以及大概流程，把卵子和精子拿到体外进行授精并发育成胚胎，那怎样得到一个合适的卵？体外受精和胚胎培养怎么做？”一旦上手接触实际病例，促排卵用什么药？培养液等耗材如何准备？一系列技术层面的困惑接踵而来。90年代初，当时国内仅有湘雅、北医三院和广州中山一院在进行“试管婴儿”研究，“鲜有开放的进修和学习机会，亦无参观或者观摩的机会”。

1995年，黄国宁和同事们向医院汇报了开展“试管婴儿”的计划，同时很快与台湾长庚纪念医院妇产科取得联系，医院特地花了30万元给科室配备了一台专用B超仪。当时国内外“试管婴儿”妊娠率不到20%，1996年7月他们招募了五对不孕不育患者夫妇，由台湾专家手把手教授取卵手术：“当时国内很多高校的老师和学生也来观摩，我们在手术室走廊上播放实时手术视频投影，整个走廊挤得水泄不通。”

五例不孕不育患者都顺利取卵，并获得了可移植的胚胎。14天后，刘先生夫妇检测妊娠呈阳性，团队沉住气又等待两星期，直到B超下可见胚囊、胎心才宣布喜讯，妊娠6个月后更是在医院日夜监测，“生怕出一点点问题”。孩子“甜牛儿”出生当天，所有人激动不已。

“这五例之后，我们就像茅塞顿开一样，一下就做起来了。”但这只是初步的胜利，常规IVF授精有一定局限。“有30%左右的男性患者，精子活动力非常弱，无法自然受精，这时候要用到的另外一项技术，叫卵胞浆内单精子显微注射技术（ICSI）。”黄国宁回忆：“中国大陆第一例‘试管婴儿’是诞生在北医三院，第二例在湘雅，但是ICSI第一次成功是在中山医科大学，可见这项技术的特殊性。”

ICSI的特殊在于操作要求极端精准：一个精子头部直径仅有4—5微米，尾部更细，并且是不停游动的，要在显微镜下使用直径约10微米的显微操作针，压住精子尾部使其停止游动，并从尾部将其吸入注射针管内，再精准地刺透卵子坚韧的外壳（透明带）和细胞膜，将精子注入卵子的胞浆，该过程又不能伤及细胞核，因此操作难度极大。

1997年，黄国宁得到上级批准赴美学习一年，“还不到半年我就想赶紧回国把这项技术做起来”。他每晚在实验室用废弃的卵子做练习，4个多月后终于熟练，1998年10月，西部第一例ICSI“试管婴儿”降生。

这次走出去学习，还让黄国宁有了另外两个意义深远的收获。当时国内都是用简单的培养液做“试管婴儿”，不完全适应胚胎生长各阶段对培养液的具体要求，成功率无法超过25%。黄国宁发现，生殖中心在美国实验室内是自行配置模拟人类输卵管液（HTF），他很快了解到配方，并首次在国内配制。“回国第一件事就是赶快自己配，发现‘试管婴儿’成功率一下子到35%以上去了。”这是很大的突破。当时HTF还未商业化，黄国宁把HTF配制的方法无私分享给了全国同道。

黄国宁还观察到，欧美国家已经初步搭建起了控制辅助生殖质量的平台。HTF带来的成功率提升也让他发觉，胚胎实验室应当是一个在光线、空气质量等各个层面都尽量模拟自然状态下人类输卵管的环境。他便尝试将胚胎培养室改成净化空气的层流间添利富，“千级净化”使其达到微小尘埃粒子几乎测不出的标准；卵子取出后的受精时间、精子洗涤和处理方式等影响胚胎生长的外部条件，也需要尽量向人类输卵管条件接近，按照自然妊娠时的受精时间、胚胎发育时间等，进行质量控制以及相关技术操作。

“比如，35岁以下的女性在卵巢功能正常条件下，平均应该取到10～12个卵左右，这就是一个质控指标，如果没有取到10～12个卵，那么可能在诊断或者用药方案上面有问题；12个卵中应当至少有10个卵是成熟的，如果没达到，那可能是打针时间不对……如果不做质量控制，实验室里没有取卵、成熟、获得胚胎数量这些具体指标，你怎么能证明你的方案是对的？”

2000年，黄国宁首次在国内提出了人类辅助生殖技术实验室的质量控制概念，形成了标准化胚胎培养实验室的雏形，现在我国IVF妊娠率在35岁以下不孕症夫妇中已接近60%。

医学专家的想象力

黄国宁在1976年下乡做知青时，目睹了农村医疗条件的不足。成为医生后，他在边区科普和义诊中体会到，基层医院和一线城市一流医院的技术差距仍然显著，这必然带来民众享有医疗资源的差异。

“推广实验室标准化和规范的意义就是同质化，让不同地区所使用的技术一致，医疗服务的质量公平得以保障。这项技术的核心是在体外安全制造一个人类的早期胚胎，无论在当下还是今后都是非常严肃的，核心就是四个字：安全、有效。”

黄国宁说得很实在，以ICSI（卵胞浆内单精子显微注射技术，公众俗称的“二代试管婴儿”技术）为例，做ICSI的收费略高于常规IVF，在国外一些商业化的中心，几乎100%的周期都是ICSI授精，但这是一项侵入性技术，在中国是严格根据不孕不育夫妇指征来实施的；有效则是“人家花了钱，不管在西部、中部、东部，‘试管婴儿’临床妊娠率、活胎分娩率应该是一致的”。

在中国，由于辅助生殖技术是由国家技术准入批准开展，并对各个生殖中心的质量进行管理，因此“试管婴儿”的成功率无论在贵州、新疆还是北京、上海，基本处于一个标准线上，“不会有太大落差”。35岁以下不孕症夫妇的分娩率可以达到40%～50%。

质量控制的要求和技术各项操作中蕴藏的规律性，也让辅助生殖技术自动化和智能化的想象成为可能，这些正是黄国宁近年来投入的前沿领域。

比如精液处理：“重庆妇幼保健院一年要实施1万个取卵周期，一天很可能会有50个取卵患者，这意味着有50个男性要取精，全部都需要人工对精液进行处理，为避免发生像把张三的精液错用给李四这样的配置错误，严格规定一个操作区只能处理一份精液。”

这其实是个艰巨挑战。“一个实验室三四百平方米就大得不得了，而一个精液处理室需要二三十平方米，做50个患者的精液，人工处理则是相当复杂的技术。”而且精子取出体外后有最佳处理时间，黄国宁常讲：“直径为150微米的卵子和最大可达300微米的胚胎，要给它们几百平方米的地方，也许若干年以后，会做出AI机器人用于‘试管婴儿’技术。”

于是，重庆市妇幼保健院联合研发机构，做出了全世界第一台全自动化精液处理仪的原型机，可以实现精液处理过程中的转运、加液、离心、上清液回收等步骤的全自动化，并保持全过程恒温恒湿。同时，可自动识别样本电子标签，通过电子核对确保精液样本的准确性，降低由人员疲劳所带来的误差，并可降低做“试管婴儿”的成本。全自动化的卵胞浆内单精子显微注射仪，也已大量应用于动物实验，进入临床安全性论证阶段。

另外，促排卵和胚胎体外培养这两项辅助生殖的主要技术都有规律可循。“我举个最简单的例子，30岁以下的女性，卵巢功能正常，她的窦卵泡数一定有一个标准的数量范围；需要多少药物促排卵，也有一个标准。启动剂量和给多少剂量使这十几个卵子均匀地长出来，就要生殖医学中心的医生找到这个标准数据集。”

30岁以下、33岁以下、35岁以下不同年龄段的卵巢功能不同，每活产需要多少可移植胚胎、每可移植胚胎需要多少个卵，需要多少药物等等，都可以通过医生收集的标准数据集，使用AI建立公式推算。这就是黄国宁团队正在做的基于累计活产率的卵泡模型研究。

“今后病人不需要频繁到医院来，来监测一次很快就能同步从我们的APP拿到报告，根据卵巢基本功能和用药情况，即可把成熟卵个数、可移植胚胎数等一步接一步分析出来，病人清晰每一步，就会降低焦虑情绪。”黄国宁说。

再进一步，对一名患者，医生得到的胚胎通常会有5～10个不等，但选择要移植的胚胎时，哪个胚胎是最好的？在以往这只能交由胚胎学家通过外形判断。现在中心引入了新的胚胎培养设备——时差成像培养系统，原理类似延时摄影，能够分时段拍摄胚胎3～5天的发育动态。

“比如一个病人我们会得到6枚胚胎，10个病人就有60枚胚胎，这在时差成像培养系统下，将要产生上万张图片，可以通过AI技术对这些图片进行分析，挑选出质量最好的胚胎，而现在AI已经应用于临床。”黄国宁说，通过图像识别和机器学习可以分析出最佳的胚胎，从而把全流程贯穿起来。

新形势下，医者何为

在生育率下降、人口负增长成为公共议题的当下，黄国宁注意到，门诊的不孕不育患者年龄比起早年间有了显著增长。为避免由于女性年龄增长带来的卵巢功能和卵子质量下降的问题，从2019年开始，黄国宁和生殖医学的同道们就开始不厌其烦地强调适龄生育的重要性。“女性应该在30岁以前完成生育这个大事。”

倡导适龄生育并非“催生”，而是希望以科学的数据提醒有生育意愿的群体，不仅女性的卵巢功能、卵子质量有生理周期，男性也同样存在生育年龄的问题。生育力是有边界的，医学能够提供的帮助也有限度。

中华医学会生殖医学分会在《中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南》中，将35岁定为女性生殖高龄的分界线。高龄女性往往寄希望于辅助生殖技术的帮助，但随着年龄增加，其自然流产风险显著增加，不孕症发生率逐渐增加，妊娠率和活产率开始显著下降，各种妊娠合并症、并发症及新生儿出生缺陷的发生风险不断上升。

“年龄是影响女性生育力的主要生理因素。”黄国宁表示，与20～29岁时相比，35～39岁女性的生育力降低了25％，40～45岁更低。女性一生排卵的数量是有限的，生育力下降不仅与卵子数量逐渐减少有关，还受卵子老化的影响。

“大家有时会认为，吃点药就能恢复卵巢功能，总觉得这是一种疾病。”黄国宁指出，这其实是一种常见的认知误区，卵巢功能与卵子质量随年龄增长而发生的变化是生理性的，而非病理性改变。

这种生理性变化的特点在于，卵子中作为“能量工厂”的线粒体数量与功能会发生衰退，染色体从46条减数分裂至23条的过程可能出现紊乱，从而导致染色体异常的胚胎形成。超过99%的此类异常胚胎，会自然停止发育或在早期发生流产，仅有极少数能存活至出生，例如21-三体综合征（即唐氏综合征）。

为了推迟生育年龄，确实有人会考虑主动冻卵。“我经常看到新闻宣传，20多岁的时候冻存卵子，40多岁把这个卵子拿来生孩子。不少女性错误地认为我把卵子冷冻了，生育力就保存了，这是不可取的。”黄国宁表示，一定要区别是社会因素的冻卵，还是医学因素的冻卵。

“有疾病，把卵子冻起来是可以的”，如患癌需抗化疗或卵巢意外损伤要切掉，此时冻卵是符合医学指征的。“但是在女性卵巢功能生理健康状态下，比如20多岁冻卵，当30多岁想生孩子，患者一定会用30多岁自然产生的卵子，而不会去选用十年前冻存的卵子。此外女性40岁之后，因分娩问题，产后并发症也会增加。”

黄国宁进一步解释：“卵子是人体最大的细胞，在冷冻和解冻过程中，需要用到大量的冷冻保护剂，它的远期影响我们还不是特别清楚，但目前全世界的辅助生殖技术专家都存在这么一个共识，即冻的时间越长，复苏率越低，冷冻卵子复苏以后所要获得一个活胎的卵子数量，明显数倍于新鲜卵子。此外，目前的数据还显示，冷冻卵子的使用率很低，冷冻保存7～8年以上的卵子，使用率更低。”

黄国宁表示，每个冻卵者都是潜在的“试管婴儿”客户，部分机构也可能会出于商业目的，助推年轻女性实施冻卵。人们往往只看到冻卵作为生育力保存的积极一面，关于冻卵的费用、卵子损耗，以及带来的身体机能下降等负面信息却被遮蔽，这是值得考虑的。

在为选择生育而焦虑的人群坚持科普之外，黄国宁更多面对的是那些想尽办法只为拥有孩子的人。“我们看见的只是一对不孕夫妇，但其实双方的亲属、周围的环境都会对他们施加压力。做‘试管婴儿’的压力很多时候不仅仅来自不孕本身，而是来自家庭和社会。”黄国宁说。社会快速发展带来的问题超出了医生的能力范围，除了告诉民众适龄生育，他也在专业领域探索更多可能性。

比如，他与团队正在通过探讨胚胎发育过程中的代谢组学问题，尝试通过代谢组学来进行新的胚胎培养液的研发，“使之转化为一些原创、原研有特色的培养液”。令他比较乐观的是，方案中可能会针对高龄女性卵子的特点，在基本成分里添加相应的成分，“目前我们的基础研究已经证实了，正在进行转化”。

在日常工作中，医生更重要的则是始终站在患者角度。黄国宁认为，成为医生的基础是发自内心的善良，医生要去倾听患者的诉求，解决他们的问题。“比如高龄女性抱着试一试的态度想做‘试管婴儿’，你要有决心，我就帮助你，但是我会告诉你成功的希望可能只有不到5%。”

“大部分医疗纠纷都不是病人和医生所愿意看到的，往往是医生在人文方面倾听和开导的环节有所不足。病人尝试三次不成功，他会把之前所有不孕症的花费全部算到‘试管婴儿’上，‘我做了三次不成功，每次问胚胎怎么样，都没给我讲清楚’，这是最常见的问题，要慢慢花时间给他讲。”